ЛимфАнгиолейоМиоматозис (ЛАМ)

Этиология (причины)

Спорадическим ЛАМ практически всегда болеют женщины. Лишь несколько случаев заболевания было выявлено среди мужчин. Первый из них был обнаружен у мужчины с туберозным склерозом, зарегистрированным в 2000 году в клинике Майо, командой врачей во главе с Генри Тазеларом.
Пролиферации гладких мышц, которые происходят в ЛАМ, часто наблюдаются у пациентов с туберозным склерозом (ТСК-ЛАМ), что показывает наличие клонов гладких мышц при почечной ангиомиолипоме у этих пациентов. Таким образом, считается, что они представляют собой метастаз этой «доброкачественной» опухоли. Отмечается явное преобладание женского пола среди больных ТСК-ЛАМ. ЛАМ болеют практически исключительно женщины. Средний возраст появления первых симптомов 34 года. Первые симптомы болезни могут появиться до изменений на рентгенограмме или функционального исследования лёгких; пока функциональные методы не покажут изменений болезнь сложно диагностировать. Часто существует значительная задержка между появлением первых симптомов и постановкой правильного диагноза.

Первые симптомы ЛАМ, как правило, начинаются с одышки при физической нагрузке и рецидивирующего пневмоторакса. В течении болезни может быть непродуктивный кашель, кровохарканье, лимфатический плевральный выпот или лимфатический асцит. Обструкция лёгочных венул вызывает застой в кровеносных сосудах и кровохарканье, лимфатическая обструкция приводит к хилотораксу и хилёзному асциту. Клиническое течение болезни у пациентов с ЛАМ имеет существенные различия. Болезнь, как полагают, медленно прогрессирует, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти. 10-летняя выживаемость от начала болезни и появления первых симптомов составляет 49%, хотя сообщались цифры в диапазоне от 8.5-летней выживаемости вероятностью в 38% до 10-летней – 79%. Различия в выживаемости могут быть связаны с улучшением диагностики, особенно с применением КТ высокого разрешения, и это вовсе не означает, что прогрессирование болезни существенно изменилось.

Диагностика лёгких бессимптомных форм также может внести свой вклад в больший процент выживаемости. Спирометрия у пациентов с ЛАМ показала наличие хронической обструкции дыхательных путей с увеличением объёма лёгких и снижением диффузии CO2. Межузловая радиологическая картина по результатам спирометрии у молодой женщины позволяет сузить круг дифференциальной диагностики некоторых форм эмфиземы, гистиоцитоза Лангерганса и саркоидоза. Информация, предоставленная HRCT имеет важное значение для дифференциации ЛАМ от этих заболеваний.

Многочисленные схемы лечения были описаны для лечения ЛАМ. В свете сообщений о клиническом обострении болезни во время беременности и использования экзогенных эстрогенов, многие врачи стали применять терапевтические способы снижения гормонов. Антиэстрогенная терапия, впервые использованная в начале 1980-х годов, состояла из хирургической кастрации или овариэктомии, назначении тамоксифена, прогестерона и гонадотропин-рилизинг гормона или агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона. Некоторые исследования показали благотворное влияние антиэстрогенов в гормональной терапии ЛАМ, но тщательные изучения некоторых из этих исследований показывают, что лечение улучшило исход хилоторакса или хилёзного асцита, в то время как поражение лёгких оставалось прежним и не давало видимой положительной динамики, но в то же время и не прогрессировало. Несмотря на то, что трансплантация лёгких стала доступной для пациентов с плохим ответом на лекарственную терапию, всё же данную операцию необходимо производить с большой осторожностью и по крайней необходимости.

На самом деле, кастрация не даёт явного положительного влияния на течение болезни, а также не демонстрирует отдалённые последствия, особенно в послеоперационном периоде трансплантации легких, а наоборот способствует раннему разрушению костной структуры.

В большинстве случаев хилоторакс должен лечиться консервативно. Хилоторакс обычно появляется на ранних стадиях заболевания, когда общее состояние пациента удовлетворительное. Досрочное использование хирургических вмешательств, таких как плевральная пункция, плевродез или плеврэктомия следует избегать, так как эти процедуры могут снизить возможность дальнейшей трансплантации лёгких. Лечение включает в себя тамоксифен, прогестерон и, в некоторых случаях, диета с низким содержанием жиров.

Когда состояние пациента резко ухудшается, двусторонняя трансплантация лёгких является наилучшим методом лечения. Показаниями для трансплантации являются: прогрессия болезни, несмотря на проводимое лечение, снижение соотношения - объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) / форсированная жизненная емкость менее 50%. Общей ёмкости лёгких более чем на 130% и ОФВ1 менее 30%. В самой большой публикации по трансплантации лёгких у пациентов с ЛАМ, средний ОФВ1 во время оценки для проведения операции составляла 24%.

Общими послеоперационными осложнениями после проведения трансплантации являются: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; острого и хронического отторжения. Осложнениями специфичными для ЛАМ являются: пневмоторакс своего лёгкого после односторонней трансплантации лёгких, хилоторакс, повторный ЛАМ и осложнения со стороны органов брюшной полости.

Клиническая картина

ЛАМ болеют преимущественно женщины. Средний возраст появления первых симптомов 34 года. Первые симптомы болезни могут появиться до изменений на рентгенограмме или функционального исследования лёгких; пока функциональные методы не покажут изменений болезнь сложно диагностировать. Часто существует значительная задержка между появлением первых симптомов и постановкой правильного диагноза.

Первые симптомы ЛАМ, как правило, начинаются с одышки при физической нагрузке и рецидивирующего пневмоторакса. В течении болезни может быть непродуктивный кашель, кровохарканье, лимфатический плевральный выпот или лимфатический асцит. Обструкция лёгочных венул вызывает застой в кровеносных сосудах и кровохарканье, лимфатическая обструкция приводит к хилотораксу и хилёзному асциту. Клиническое течение болезни у пациентов с ЛАМ имеет существенные различия. Болезнь, как полагают, медленно прогрессирует, что приводит к дыхательной недостаточности и смерти. 10-летняя выживаемость от начала болезни и появления первых симптомов составляет 49%, хотя сообщались цифры в диапазоне от 8.5-летней выживаемости вероятностью в 38% до 10-летней – 79%. Различия в выживаемости могут быть связаны с улучшением диагностики, особенно с применением КТ высокого разрешения, и это вовсе не означает, что прогрессирование болезни существенно изменилось.

Диагностика лёгких бессимптомных форм также может внести свой вклад в больший процент выживаемости. Новые информационные данные рассказывают о некоторых пациентах с ЛАМ, которые прожили 20 лет и более. Исследования по ЛАМ значительно возросли с 1995 года, и каждый год есть улучшения в поиске новых схем лечения болезни.

Спирометрия у пациентов с ЛАМ показала наличие хронической обструкции дыхательных путей с увеличением объёма лёгких и снижением диффузии CO2. Межузловая радиологическая картина по результатам спирометрии у молодой женщины позволяет сузить круг дифференциальной диагностики некоторых форм эмфиземы, гистиоцитоза Лангерганса и саркоидоза. Информация, предоставленная HRCT имеет важное значение для дифференциации ЛАМ от этих заболеваний.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста D повышается в сыворотке пациентов с ЛАМ. Типичные кистозные изменения на КТ высокого разрешения и уровень в сыворотке крови сосудистого эндотелиального фактора роста D более 800 пг / мл считаются диагностически значимыми для ЛАМ.

Для постановки диагноза некоторым пациентам может потребоваться биопсия. Видеоассистированная торакоскопическая биопсия является наиболее достоверным и широко используемым методом, но также очень эффективно использование трансбронхиальной биопсии. В некоторых случаях диагноз ЛАМ можно с уверенностью поставить на основании клинической картины (без биопсии) у пациентов с типичными кистозными изменениями на КТ высокого разрешения и обнаружения туберозного склероза, ангиомоилипомы или хилоторакса.

Многочисленные схемы лечения были описаны для лечения ЛАМ. В свете сообщений о клиническом обострении болезни во время беременности и использования экзогенных эстрогенов, многие врачи стали применять терапевтические способы снижения гормонов. Антиэстрогенная терапия, впервые использованная в начале 1980-х годов, состояла из хирургической кастрации или овариэктомии, назначении тамоксифена, прогестерона и гонадотропин-рилизинг гормона или агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона. Некоторые исследования показали благотворное влияние антиэстрогенов в гормональной терапии ЛАМ, но тщательные изучения некоторых из этих исследований показывают, что лечение улучшило исход хилоторакса или хилёзного асцита, в то время как поражение лёгких оставалось прежним и не давало видимой положительной динамики, но в то же время и не прогрессировало. Несмотря на то, что трансплантация лёгких стала доступной для пациентов с плохим ответом на лекарственную терапию, всё же данную операцию необходимо производить с большой осторожностью и по крайней необходимости.

На самом деле, кастрация не даёт явного положительного влияния на течение болезни, а также не демонстрирует отдалённые последствия, особенно в послеоперационном периоде трансплантации легких, а наоборот способствует раннему разрушению костной структуры.

В большинстве случаев хилоторакс должен лечиться консервативно. Хилоторакс обычно появляется на ранних стадиях заболевания, когда общее состояние пациента удовлетворительное. Досрочное использование хирургических вмешательств, таких как плевральная пункция, плевродез или плеврэктомия следует избегать, так как эти процедуры могут снизить возможность дальнейшей трансплантации лёгких. Лечение включает в себя тамоксифен, прогестерон и, в некоторых случаях, диета с низким содержанием жиров.

Когда состояние пациента резко ухудшается, двусторонняя трансплантация лёгких является наилучшим методом лечения. Показаниями для трансплантации являются: прогрессия болезни, несмотря на проводимое лечение, снижение соотношения - объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) / форсированная жизненная емкость менее 50%. Общей ёмкости лёгких более чем на 130% и ОФВ1 менее 30%. В самой большой публикации по трансплантации лёгких у пациентов с ЛАМ, средний ОФВ1 во время оценки для проведения операции составляла 24%.

Общими послеоперационными осложнениями после проведения трансплантации являются: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; острого и хронического отторжения. Осложнениями специфичными для ЛАМ являются: пневмоторакс своего лёгкого после односторонней трансплантации лёгких, хилоторакс, повторный ЛАМ и осложнения со стороны органов брюшной полости.

Прогноз

Точные данные о выживаемости трудно собрать, так как ЛАМ часто диагностируется как астма или другие более распространенные заболевания и не может быть правильно определён, пока не достигнет развёрнутой клиники. Всесторонние исследования всех известных британских пациентов обнаружили, что из 21 пациента с ЛАМ, наблюдавшихся в течение 15 и более лет, 18 были ещё живы, и 11 из 12 пациентов, течение болезни у которых наблюдались в течение 20 и более лет были живы, однако многие из них вышли на инвалидность по дыхательной недостаточности.

Осложнения

• Ухудшение легочной недостаточности
• Пневмоторакс, вторичный по отношению к разрыву кисты в плевральную полость
• хилезный плевральный выпот

Лечение

Наличие ЛАМ у женщин детородного возраста предполагает, что гормональная стимуляция играет определенную роль в процессе развития болезни, на этой основе разработано несколько подходов к лечению, основанных на уменьшении эффекта эстрогенов.

В той или иной ситуации для лечения назначается:

• прогестерон
• удаление яичников
• тамоксифен
• агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)
• терапия андрогенами

Не один из этих методов не доказал своей 100% эффективности и каждый из них имеет свои побочные эффекты. Существует ряд фактов, которые подтверждают то, что тамоксифен может ухудшить течение ЛАМ у некоторых пациентов.

Когда функция лёгких снижается до состояния, при котором оксигенация становится неадекватной потребностям организма, рассматривается вопрос о трансплантации лёгких. После трансплантации лёгких состояние пациентов с ЛАМ оценивается по таблицам Каплана-Мейера (кривым выживания), как и других больных после трансплантации лёгких. Хотя, как сообщается по некоторым данным, ЛАМ повторяется в пересаженных легких, не было зарегистрировано ни одного случая отторжения трансплантата или смерти из-за рецидива ЛАМ..

Недавно сообщалось об одном случае положительного ответа при лечении доксициклином. Тем не менее, эта терапия не была подтверждена клиническими испытаниями.

Сиролимус недавно был испытан для лечении ЛАМ. Суд Миля (Международный Многоцентровой суд Сиромиля по эффективности в лечении ЛАМ) провёл рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследования. Первичным пунктом исследования была скорость изменения функции легких в течение одного года после лечения. В общей сложности в исследовании участвовали 89 пациентов из 13 городов Соединенных Штатов, Японии и Канады. Чтобы участвовать в исследовании, пациенты должны иметь определённую стадию ЛАМ и нарушение функции лёгких. В целом, в исследовании приняли участие пациенты с умеренно тяжёлым течением ЛАМ и функцией лёгких около 50% от должной. Пациенты получали сиролимус или плацебо в течение одного года и эффект от лечения оценивался спустя один год. Анализ данных показал, что сиролимус стабилизирует функцию лёгких, улучшает некоторые показатели качества жизни и трудоспособности и снижает уровень сосудистого эндотелиального фактора роста D (VEGF-D) у пациентов с ЛАМ. Побочные эффекты чаще наблюдались в группе пациентов, принимающих сиролимус, но серьезные побочные эффекты были равномерно распределены между группами. Положительный эффект сиролимуса ослабевал после отмены приёма препарата и снижение функции лёгких возобновлялось. Вывод исследования заключался в том, что сиролимус может рассматриваться как препарат для лечения умеренно тяжёлого ЛАМ. Необходимы дополнительные исследования для определения рисков и преимуществ в лечении пациентов с более лёгкими формами заболевания и тех, кто принимает препарат более одного года.