Как на самом деле действуют пенициллины на человека

Несмотря на длительное изучение, все еще остаются вопросы относительно точного описания механизма действия пенициллина.

Известно, что основное направление поражения бактериальной клетки пенициллинами связано с нарушением синтеза пептидогликана - главной составляющей клеточной стенки бактерий. В частности, они связываются с так называемыми пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), которые входят в состав бактериальной клеточной стенки. ПСБ были идентифицированы как структуры бактериальной клетки, с которыми связываются пенициллины и другие антибиотики из группы в-лактамов, они составляют около 1% мембранных белков. ПСБ в бактериальной клетке участвуют в построении пептидогликана и по своим функциям они являются карбоксипептидазами, эндопептидазами, транспептидазами. Согласно номенклатуре ПСБ обозначаются арабскими цифрами от тяжелого - ПСБ 1 к более легким, в соответствии с их молекулярной массой, которую определяют при электрофоретическом разделении в полиакриламидном геле. Количество ПСБ разное у разных видов микроорганизмов. Так, например, E. coli имеет как минимум семь разных ПСБ, а S. aureus - только четыре. Количество ПСБ у определенного микроорганизма не эквивалентны клинической эффективности пенициллина.

Летальные эффекты пенициллина на бактериальные клетки преимущественно связанны со связыванием с ПСБ 1, ПСБ 2, ПСБ 3. В то же время считается, что связывание с ПСБ с 4 по 6 практически не влияет на жизнедеятельность бактерий.

Эффект действия пенициллина

Результатом действия пенициллина является нарушение структуры клеточной стенки, в результате чего цитоплазматическая мембрана не может противодействовать осмотическому градиенту, образуется сферопласт, который лопается как перерастянутый воздушный шарик - бактериальная клетка погибает. Такой механизм действия характерен преимущественно по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, которые имеют тонкую клеточную стенку. У грамположительных микроорганизмов, в том числе грамположительных кокков, имеющих толстую стенку, из пептидогликана под влиянием пенициллина высвобождается липотейхоевая кислота, которая активирует аутолиз пептидогликана.

Интересно наблюдение, указывающее на наличие у пенициллинов способности уничтожать бактерии в случае применения их в концентрациях, значительно более низких, чем традиционные. Так, на модели грамположительных кокков было показано, что влияние пенициллина в минимальных концентрациях может приводить к гибели бактерий, в то же время дальнейшее повышение концентрации приводит к снижению антибиотического эффекта, который восстанавливается при еще более высокой концентрации препарата. Считается, что пенициллины в низких концентрациях, связываясь с определенными ПСБ, могут активировать гибель бактериальной клетки. Связывание других ПСБ при повышении содержания антибиотика производит антагонистическое влияние, которое преодолевается в случае дальнейшего повышения концентрации препарата.

Также описано явление временной нечувствительности бактериальных клеток к действию пенициллина. В таком случае под воздействием антибиотиков на культуру бактерий происходит гибель подавляющего большинства ее представителей, однако некоторые микроорганизмы остаются живыми, вероятность этой ситуации составляет 1 на 105 бактерий. Результаты исследования показали, что в этом случае механизм ослабления действия антибиотиков не связан с формированием настоящей резистентности. Так, в случае прекращения воздействия антибиотика потомки этих клеток прорастают, повторное воздействие антибиотика в тех же концентрациях приводит к их гибели. Объяснением этого факта является то, что в определенные короткие промежутки жизни бактериальной клетки подавляющее большинство молекул пептидогликана является ковалентно связанной, благодаря чему она защищена от разрушения пенициллинами. Влияние пенициллина на такие бактериальные клетки тормозит их разделение.

У грамположительных кокков был описан другой интересный феномен, связанный с тем, что размножение некоторых штаммов подавляется под влиянием типичных концентраций пенициллина, но при этом ожидаемый бактерицидный эффект отсутствует. Отличие от настоящих механизмов формирования резистентности заключается в том, что у этих микроорганизмов происходит мутация генов, продукты которых активируют процессы аутолиза пептидогликана.